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Enfermedad de Alzheimer
En la primera entrega de Proteínas Cerebrales habíamos mencionado que ellas eran la vedette de la Medicina Molecular.
Sucede que las Proteínas intervienen en procesos fundamentales del metabolismo neuronal y su alteración en el plegado, como hemos mencionado, son el punto de partida de algunas enfermedades neurodegenerativas.
Me referiré a la participación de las mismas en la génesis de la Enfermedad de Alzheimer, las que por vía metabólica anormal genera la cascada que lleva al depósito de una proteína llamada Beta-Amiloide en las neuronas. Se depositan fundamentalmente en el hipocampo, área entorrinal, el núcleo basal y parte de la neocorteza.
Todo comienza con la PPA, Proteína Precursora de Amiloide, codificada por un gen localizado en la región intermedia del brazo largo del Cromosoma 21.La PPA está presente en dendritas, cuerpos celulares y axones, pero su función es desconocida, aunque se piensa interviene como un receptor de membrana ligado a la Proteína G. La PPA es sintetizada en el retículo endoplásmico rugoso, luego glicosilada en el Aparato de Golgi para ser liberada en la membrana como una Proteína transmembrana, quedando parcialmente incluida en ella. El gen de la PPA dijimos, se encuentra situado en el cromosoma 21. Se han detectado en varias familias de enfermos en los que la enfermedad se presenta en forma precoz mutaciones en el gen de la PPA, lo que demuestra sin ningún tipo de dudas que existe una relación estrecha entre el metabolismo de la PPA y la Enfermedad de Alzheimer. En la Enfermedad de Alzheimer esporádica, el principal mecanismo involucrado es la eliminación deficiente. La presencia de uno o dos alelos e4 de la Apolipoproteína E y otros factores de riesgo, sin duda participan en la aparición de la enfermedad al inducir la acumulación de la Proteína beta-amiloidea. La PPA puede tomar dos vías metabólicas según genere como producto final el beta-amiloidea u otros fragmentos. En la vía metabólica no-amiloidogénica, una secretasa corta la PPA dentro de la región del amiloide formando un fragmento COOH-terminal de 83 restos de aminoácidos. En la vía amiloidogénica, dos enzimas denominadas beta-secretasa y gamma-secretasa separan la PPA en el N-terminal de la secuencia peptídica en los compartimientos endosómicos, mientras que la gamma secretasa la escinde en el C terminal en la superficie celular. Existen dos tipos de secretasas que reciben el nombre de Presenilina-1 y Presenilina-2. Estas enzimas en la actualidad son objeto de estrictos estudios, dado que el bloqueo mediante drogas disminuiría la formación del beta-amiloide. También se han encontrado niveles descendidos de NGF (Factor de Crecimiento Nervioso). Es ampliamente conocido que la pérdida de neuronas colinérgicas es una característica de la EA y también que el NGF estimula la función colinérgica, memoria y evita la degeneración en modelos animales.Otra de las lesiones importantes que se presenta en la enfermedad, es la formación intraneuronal de estructuras proteícas llamadas filamentos helicoidales, compuestos por la proteína Tau, la cual se ovilla en el cuerpo neuronal formando los Ovillos Neurofibrilares. Otra de las características histopatológica de la enfermedad. La sola presencia del beta-amiloide no parece producir la enfermedad y se ha observado que existe una estrecha correlación entre la presencia de los filamentos helicoidales y el desarrollo y severidad de la demencia. Normalmente, la proteína Tau se une a otra proteína intracelular, la tubulina, participando en la formación y estabilización de los microtúbulos, los cuales son estructuras tubulares filamentosas esenciales para el esqueleto celular o citoesqueleto.
Continúa 2da. parte
